A cocaína no cérebro

Um dos neurotransmissores mais emblemáticos do cérebro humano é a dopamina (DA). O sistema dopaminérgico está profundamente ligado a algumas das doenças neuropsiquiátricas mais importantes que conhecemos, incluindo drogadição, esquizofrenia, transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) e Parkinson. 

Para entender como a cocaína produz seus efeitos, precisamos entender como a DA funciona.

A DA é produzida nos botões axonais dos neurônios dopaminérgicos a partir do aminoácido tirosina. Depois, ela é bombeada do citoplasma axonal para vesículas pelo transportador vesicular de monoaminas 2 (VMAT2). Assim, a DA fica estocada em vesículas, esperando a hora de entrar em ação. Falaremos mais sobre o VMAT2 quando estudarmos as anfetaminas.

Quando um potencial de ação chega ao botão axonal, a despolarização da membrana plasmática causa que as vesículas se fundam com a membrana plasmática, liberando seu conteúdo (DA) na fenda sináptica. Depois que chega à fenda sináptica, a DA tem basicamente três caminhos potenciais: 1. ligar-se a um receptor dopaminérgico, geralmente no neurônio pós-sináptico; 2. ser metabolizada por enzimas, em especial a catecol-O-metiltransferase (COMT); 3. ser bombeada de volta para o neurônio pré-sináptico (dopaminérgico), através do transportador de dopamina (DAT).

É importante frisar que a DA que é degradada por enzimas ou recaptada não produz efeitos no neurônio pós-sináptico. Para fazer sua mágica, o neurotransmissor deve se ligar a seu receptor específico, para assim iniciar uma “cascata de transdução de sinais” que modificará a expressão de moléculas específicas no neurônio alvo.

A cocaína age no DAT, o transportador de dopamina. Ela se liga alostericamente ao recaptador, evitando que ele trabalhe. Ou seja, a cocaína inibe a recaptação de dopamina, através do antagonismo alosterico do DAT; assim, a DA se acumula na fenda sináptica, aumentando a quantidade de neurotransmissor disponível para se ligar a receptores dopaminérgicos pós-sinápticos. Assim, a cocaína potencializa a ação dopaminérgica.

Deixe-me esclarecer o que significa “alostericamente”. Algumas drogas, como as anfetaminas, inibem a recaptação de DA agindo como “falso substrato”: elas são bombeadas para dentro do neurônio no lugar do neurotransmissor. Não é o caso da cocaína. Ela se liga a um sítio diverso (alostérico) do transportador, inibindo sua atividade.

No nosso sistema nervoso central (SNC) existem cinco vias dopaminérgicas principais que são de nosso interesse, e os sinais que a DA transmite em cada um desses locais se traduzem em efeitos distintos. A via dopaminérgica nigroestriatal se projeta da substância negra para o estriado e regula função motora, portanto, sua hiperatividade pode estar ligada a distúrbios hipercinéticos como tiques, tremores e estereotipias; a via dopaminérgica mesolímbica projeta-se da área tegmental ventral (VTA) para o núcleo accumbens (NAc), e está ligado a diversos aspectos da síndrome da intoxicação pela cocaína: sensação de euforia e bem-estar, craving, delírios e alucinações, e até a própria drogadição; a via dopaminérgica mesocortical projeta-se do tegmento ventral para o córtex pré-frontal (PFC), e pode estar relacionada à sensação de acuidade cognitiva que a cocaína proporciona; a via dopaminérgica tubroinfundibular liga o hipotálamo à pituitária e regula a secreção de prolactina; por fim, há uma via dopaminérgica que inerva o tálamo, cuja função ainda não é bem conhecida.

Há pelo menos cinco receptores de DA no cérebro: D1, D2, D3, D4 e D5. Todos são receptores acoplados a proteína G (GPCR). Os receptores D1 e D5 (D1-like), quando ligados à DA, entre outros efeitos, ativam uma enzima chamada adenilato ciclase, que estimula a produção de adenosina monofosfato cíclico (cAMP), que ativa proteinoquinases, que podem ativar fatores de transcrição e, portanto, alterar a expressão gênica da célula. Os receptores D2-D4 (D2-like), ao contrário, desativam a adenilato ciclase, inibindo a produção de cAMP. 

As consequências que esses dois processos podem ter no comportamento humano são muito complexas e dependem da maquinaria disponível na própria célula, além de muitos outros fatores moduladores. Na verdade nem se sabe exatamente tudo que acontece no cérebro em resposta a esse aumento de atividade dopaminérgica. O que devemos ter em mente aqui é a capacidade que a cocaína tem, através da dopamina e da cascata de sinais que sua ligação a receptores específicos produz, de gerar respostas tardias e duradouras no consumidor. Assim, o efeito da cocaína não se limita às poucas dezenas de minutos que duram a euforia e a megalomania do usuário; seus efeitos podem durar horas e dias, e os efeitos biológicos do uso crônico podem durar uma vida inteira. 

Assim, o que outrora era a busca do prazer se torna uma necessidade. O drogadito não gosta, necessariamente, da droga; ele simplesmente precisa dela. As modificações bioquímicas e anatômicas que as drogas de abuso causam no cérebro alteram profundamente a capacidade de escolha do indivíduo, tornando-o um refém de seus impulsos.

São pessoas dignas, como eu e você, mas doentes.

Isso me lembra uma música dos Raimundos, que fala: “se todo excesso fosse visto como fraqueza e não como insulto, já me tirava do sufoco”.

Public Art - Die Slow, Crackheads.jpg

***

Dia 18 de março, quarta-feira, às 12h, estaremos no anfiteatro do Bloco 8C, no campus Umuarama da UFU, para conversar um pouco sobre como as drogas agem no cérebro. O evento é organizado pela equipe da Semana Nacional do Cérebro 2020 em Uberlândia. A entrada é livre, com inscrição na hora e certificação pela PROEX.

O evento é dedicado a todos que se interessam por psicofarmacologia e drogas de abuso. O conteúdo é propedêutico, por isso não é necessário conhecimento técnico prévio. Será apenas uma curta introdução aos meios biológicos pelos quais as drogas transformam tão profundamente a consciência humana.

Eu aguardo vocês.

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